Brescia rimase sotto la Repubblica Veneta dal 1426 al 1797, perdendo così nuovamente la propria autonomia, ma la fierezza e il coraggio della sua gente rimasero quelli di sempre, ardendo come brace sotto la cenere.
Venezia non governò dispoticamente e per questo il suo controllo non ingenerò risentimento tanto nel popolo quanto nella nobiltà. L'amministrazione cittadina rimase ai Bresciani e così pure le magistrature municipali; del comando supremo vennero invece incaricati due esponenti della Repubblica: il podestà e il capitano. Il primo fu capo della vita politica e giudiziaria mentre il secondo fu capo delle forze militari e responsabile dell'ordine pubblico.
Nel 1437 ripresero le ostilità tra Venezia e Milano e Brescia si ritrovò coinvolta nel conflitto. L'esercito della Repubblica, incalzato da quello visconteo (agli ordini del Piccinino), trovò una via di fuga in Valle Sabbia e lasciò la nostra città completamente sguarnita di fronte al nemico. Nel 1438 incominciò l'assedio e la cittadinanza intera si mobilitò per difendere i confini cittadini. Uomini e donne bresciani opposero strenua resistenza e riuscirono così a respingere gli assalti degli uomini di Piccinino. Vinto dal loro coraggio quest'ultimo decise di affamare la città bloccandole ogni via d'accesso. Brescia si trovò in ginocchio e Pietro Avogadro venne inviato a Venezia per chiedere aiuti. Il 14 giugno del 1440 Francesco Sforza, a capo delle milizie della Repubblica, riuscì a sconfiggere - presso Soncino - il nemico. Venezia diede l'appellativo di Brixia Fidelis alla città.
Dopo la pace di Lodi (1454) Brescia conobbe un periodo di serenità e di espansione economica, che perdurò per tutta la seconda metà del XV secolo. Il mondo dell'arte e dell'architettura ebbero a beneficiare di questa situazione, fu infatti in questo periodo che vennero eseguite diverse opere importanti: la Loggia, la Torre dell'Orologio, il Monte Vecchio di Pietà, la chiesa dei Miracoli, l'ospedale e molti altri palazzi, chiese e conventi. Vissero in questo periodo Vincenzo Foppa (1427 - 1515), il più illustre esponente della pittura lombarda, e Antonio Zurlengo, famoso architetto.
Tra il 1478 e il 1479 Brescia fu colpita dalla peste, si calcola che i morti furono all'incirca trentamila.
L'esercito veneto (a cui erano aggregati 7.000 bresciani) venne sconfitto da quello della lega dei Cambrai - ideata da Papa Giulio II e di cui faceva parte Luigi XII - nella battaglia della Ghiara d'Adda (1509). Brescia si spaccò in due: chi per Venezia, chi per i francesi. Alla fine prevalsero questi ultimi e a Luigi XII vennero consegnate le chiavi della città.
Il popolo, come pure la borghesia e parte dei nobili, non gradì l'arroganza dei francesi e così il malcontento iniziò a dilagare. Nel 1512 Luigi Avogadro organizzò una ribellione per reintegrare Brescia a Venezia. La rivolta venne sedata e molti Bresciani vennero barbaramente uccisi dai soldati Francesi capeggiati da Gastone di Foix (sacco di Brescia).
Intanto nel 1510 Papa Giulio II sciolse la lega dei Cambrai e nel 1511 costituì una nuova alleanza con Venezia e Spagna (Lega Santa) contro l'alleato di un tempo: il re di Francia.
Brescia era sotto il controllo dei Francesi (1512) quando l'esercito veneto cercò di assediarla, ma gli oppressori trovarono un accordo con gli spagnoli i quali si impossessarono della città. Venezia, cosiderando Brescia molto importante, si alleò con i Francesi nella speranza di riconquistare la città. Nel 1515 iniziò l'assedio e il conseguente bombardamento franco - veneto, gli spagnoli resistendo tenacemente. Fu solo l'anno seguente (26 maggio) che vide gli Spagnoli finalmente arresi e Brescia nuovamente veneta, giorno di grandissimo gaudio per tutta la cittadinanza.
Venezia decise di dotare Brescia di maggiori difese, più efficaci e al passo coi tempi. Venne deciso di ricostruire le mura difensive che vennero strategicamente estese e potenziate, si operò al contempo una spianata di tutti gli edifici vicini alle mura per agevolare il controllo del territorio e si eseguì la separazione del colle Cidneo dai Ronchi, ma negli anni susseguenti Brescia non venne più impegnata in guerre che la videro protagonista.
La Brescia artistica nel frattempo era cresciuta e molti furono i pittori ad essere considerati maestri del Cinquecento bresciano: il Foppa - peraltro già citato - il Savoldo, il Giorgione, il Romanino, il Moretto. La città diede i natali anche a poeti, storici, scienziati, architetti e artisti di ogni genere tutti di una certa fama come per esempio il Tartaglia importante matematico, Veronica Gambara sensibilissima poetessa o Gasparo da Salò considerato l'inventore del violino. L'industria armiera della Val Trompia raggiunse livelli di perfezionamento altssimi: vennero inventate nuove tecniche produttive e nuove leghe che resero le armi valtrumpline le più leggere e resitenti. L'armiere più famoso del tempo fu Lazzarino Cominazzi le cui canne, di impareggiabile leggerezza, presero il nome di lazzarine in suo onore. Venezia considerò il "know how" dell'industria armiera bresciana una risorsa preziosissima e coloro che ne furono i depositari vennero conseguentemente tenuti sotto protezione e controllo logistico.
Terrificanti furono la carestia del 1629 e la pestilenza del 1630 che causò non meno di undicimila morti. Brescia è ora una città allo sbando, la criminalità dilaga senza ritegno. Venezia è tutta presa dalla guerra con i Turchi e non ha tempo per occuparsi di altre crisi.
Col XVIII secolo la Repubblica di Venezia entra in profonda crisi, non ha più un ruolo determinante a livello di politica internazionale e questa situazione si rifletterà sulla fedele Brescia che nel marzo del 1797 si affrancherà dalla sudditanza veneta per divenire essa stessa repubblica indipendente. Dopo pochi mesi però in base al trattato di Campoformio - intercorso tra Francia ed Austria - Brescia verrà inglobata dalla Repubblica Cisalpina mentre Venezia conoscerà il giogo austriaco.
Nel 1799 riprese la guerra tra Francia e Austria. La Francia venne battuta e la Lombardia - Brescia compresa - passò all'Austria. Nel giugno del 1800 però le armate di Napoleone si reimpossessarono di Brescia, ma una volta dissolto l'impero la citta si ritrovò nuovamente soggiogata dagli Austriaci (1814).